Dung dịch uống Levothyroxine đầu tiên tại Việt Nam

Levothyroxine dạng lỏng & dạng viên – Giải pháp tối ưu cho khả năng hấp thu kém khi uống nhiều thuốc

Tóm tắt

1. Mục tiêu:

Đánh giá xem dung dịch uống Levothyroxine (LIQ) có vượt trội hơn viên nén Levothyroxine (TAB) hay không, nó có thể khắc phục được sự can thiệp do việc dùng đồng thời nhiều thuốc tương tác (ID).

2. Phương pháp:

Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tuyển chọn 11 bệnh nhân có biểu hiện giảm hấp thu TAB do ≥2 ID, và chuyển họ sang dùng LIQ trong khi vẫn duy trì liều dùng hàng ngày và việc dùng đồng thời các ID. TSH huyết thanh được xét nghiệm ít nhất hai lần mỗi tám tuần.

3. Kết quả:

TSH huyết thanh thấp hơn đáng kể khi dùng LIQ so với TAB (P<0,0001), ở những bệnh nhân dùng L-T4 cho mục đích thay thế (P=0,002) hoặc ức chế TSH (P<0,0001). Sự khác biệt này đã rõ ràng ngay ở lần đo đầu tiên sau chuyển đổi (P=0,008 hoặc P=0,03). Bất kể mục đích của liệu pháp L-T4 là gì, bệnh nhân dùng hai ID có TSH huyết thanh thấp hơn khi dùng LIQ so với bệnh nhân dùng ba ID (P=0,0006). Điều thú vị là, 2/3 bệnh nhân không đạt được mức TSH mục tiêu khi dùng LIQ đã dùng ba ID.

4. Kết luận:

LIQ khắc phục được sự can thiệp đồng thời do việc dùng nhiều ID. Trong những trường hợp như vậy, việc chuyển từ TAB sang LIQ cho phép bệnh nhân đạt được TSH mục tiêu trong vòng 8 tuần.

1. Đặt vấn đề

Với tỷ lệ mắc bệnh lên tới 3.5/1000 người mỗi năm, Suy giáp – một rối loạn chức năng tuyến giáp mạn tính đòi hỏi liệu pháp hormone thay thế bằng Levothyroxine (L-T4), nhằm đạt được nồng độ TSH huyết thanh mục tiêu để duy trì chức năng tuyến giáp bình thường. Việc đạt được mục tiêu này, mặc dù có các khuyến nghị về giới hạn TSH (từ 4,0 đến 4,12 mU/L theo Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ, hoặc thậm chí thấp hơn (2,5 mU/L) trong một số trường hợp và thay đổi theo từng tam cá nguyệt ở phụ nữ mang thai, thường gặp khó khăn do nhiều yếu tố. 

L-T4 là một trong những loại thuốc được kê đơn rộng rãi nhất trên toàn cầu, với số lượng 120 triệu đơn thuốc chỉ riêng tại Hoa Kỳ vào năm 2014, thường được bào chế dưới dạng viên nén truyền thống. Tuy nhiên, dạng bào chế này phụ thuộc vào quá trình hòa tan trong môi trường dễ bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như axit dạ dày và hấp thụ tại ruột, đặc biệt là tương tác thuốc. Sự kém hấp thu L-T4 do tương tác thuốc có thể dẫn đến TSH huyết thanh không đạt mục tiêu, đòi hỏi phải điều chỉnh liều lượng và theo dõi chặt chẽ. Sự ra đời của L-T4 dạng dung dịch uống, với khả năng hấp thụ trực tiếp tại ruột và ít bị ảnh hưởng bởi các thuốc ức chế bơm proton đã mở ra một hướng tiếp cận mới.. Cho đến nay, vẫn chưa có nghiên cứu nào về tác động của việc uống đồng thời nhiều loại thuốc can thiệp lên sự hấp thụ L-T4. Do đó, chúng tôi muốn xác minh xem sự can thiệp đó có thể được khắc phục bằng cách chuyển từ viên nén sang dung dịch uống L-T4 hay không.

2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Chúng tôi đã tuyển chọn 11 bệnh nhân ngoại trú (2 nam, 9 nữ; tuổi trung bình 59,1 ± 15,3 năm) bị kém hấp thu L-T4 dạng viên do sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc tương tác, và chuyển họ sang sử dụng dung dịch uống với cùng liều dùng hàng ngày. L-T4 được sử dụng cho mục đích thay thế (n=5) hoặc ức chế (n=6) tuyến giáp.

Tiêu chí tuyển chọn bao gồm:

  1. Có ít nhất hai giá trị TSH > 4,12 hoặc 0,10 mU/L (nhóm thay thế hoặc ức chế) khi sử dụng L-T4 dạng viên
  2. Luôn sử dụng cùng một nhãn hiệu L-T4 dạng viên
  3. Đang sử dụng hai hoặc nhiều thuốc được biết là làm giảm hấp thu L-T4, mỗi thuốc tương tác được uống cách nhau ít nhất 30 phút và 60-240 phút sau khi uống L-T4 dạng viên
  4. Tiếp tục sử dụng các thuốc tương tác này trong suốt quá trình nghiên cứu, duy trì thời gian biểu đã nêu
  5. Uống L-T4 (bất kể dạng bào chế nào) khi bụng đói và 60 phút trước bữa ăn sáng
  6. Sống cùng người thân có thể giám sát việc tuân thủ dùng thuốc hàng ngày
  7. Đã thực hiện và tiếp tục thực hiện xét nghiệm TSH (bằng phương pháp miễn dịch đo độ nhạy thế hệ thứ tư) tại cùng một phòng xét nghiệm với cùng một bộ kit trên mẫu máu được lấy không muộn hơn 8 giờ sáng sau khi nhịn ăn qua đêm và trước khi uống L-T4
  8. Âm tính với bệnh celiac, không dung nạp lactose, nhiễm H. pylori, viêm dạ dày teo và không mắc các bệnh liên quan đến tăng nhu cầu L-T4
  9. Không mang thai
  10. Không mắc rối loạn tâm thần
  11. Không mắc bệnh thận và protein niệu.

Theo cùng phương pháp được sử dụng trước đây [19], trong khi vẫn duy trì liều L-T4 hàng ngày và việc sử dụng các thuốc tương tác, chúng tôi đã chuyển 11 bệnh nhân từ dạng viên sang dung dịch uống (Tirosint soluzione orale, IBSA Italia s.r.l.). Sau đó, chúng tôi đánh giá TSH huyết thanh ít nhất hai lần: lần đầu tiên tám tuần sau khi chuyển đổi và lần thứ hai sau thêm 8 tuần nữa, với mục tiêu thu được ít nhất hai kết quả đo TSH sau chuyển đổi.

3. Vấn đề kém hấp thu L-T4 được coi là được giải quyết nếu đáp ứng ba tiêu chí

  • Giá trị TSH trung bình sau chuyển đổi phải thấp hơn đáng kể so với giá trị trước chuyển đổi;
  • Giá trị TSH trung bình lần đo đầu tiên sau chuyển đổi (tức là giá trị TSH 8 tuần sau khi chuyển sang L-T4 dạng lỏng) phải thấp hơn đáng kể so với giá trị lần đo đầu tiên trước chuyển đổi;
  • Tỷ lệ đạt ít nhất một trong hai mức TSH mục tiêu đã được thiết lập sau chuyển đổi (nhóm thay thế) hoặc mức TSH mục tiêu duy nhất (nhóm ức chế) phải cao hơn đáng kể so với các mức mục tiêu tương ứng trước chuyển đổi. Các mức TSH mục tiêu được sử dụng là ≤4,12 và ≤2,5 mU/L cho nhóm thay thế, hoặc ≤0,10 mU/L cho nhóm ức chế.

3.1 Loại thuốc tương tác

Các thuốc tương tác phổ biến nhất là thuốc ức chế bơm proton, vì chúng được sử dụng bởi 10/11 bệnh nhân (90,9%). Đặc biệt, pantoprazole, lansoprazole và omeprazole được sử dụng bởi mỗi loại ba bệnh nhân, trong khi chỉ có một bệnh nhân dùng esomeprazole. Sáu (54,5%) hoặc năm (45,4%) bệnh nhân dùng thực phẩm bổ sung chứa canxi hoặc sắt, trong khi 4/11 (36,4%) bệnh nhân dùng sevelamer, một chất gắn phosphate. Các thuốc tương tác ít phổ biến nhất là nhôm/magie hydroxit và natri alginat, được dùng bởi mỗi loại một bệnh nhân. Chỉ có một bệnh nhân dùng đồng thời 4 loại thuốc, cụ thể là omeprazole, canxi cacbonat, sắt sulfat và sevelamer (Bảng 1). Trong số ba bệnh nhân (27,3%) dùng ba loại thuốc, hai người dùng canxi cacbonat, sắt sulfat và lansoprazole. Bảy bệnh nhân (63,6%) dùng hai loại thuốc, sự kết hợp phổ biến nhất là thuốc ức chế bơm proton và muối canxi (n=2) hoặc thuốc ức chế bơm proton và muối sắt (n=2).

3.2 Theo dõi (thời gian từ khi chuyển đổi đến xét nghiệm TSH cuối cùng)

Tại thời điểm chuyển đổi, liều L-T4 trung bình hàng ngày là 1,6 μg/kg/ngày ở 11 bệnh nhân, 1,5 μg/kg/ngày ở nhóm thay thế và 1,7 μg/kg/ngày ở nhóm ức chế. Nhìn chung, thời gian theo dõi là 26,9±21,2 tuần, và dài hơn ở nhóm ức chế so với nhóm thay thế (37,3±24,6 so với 14,4±3,6 tuần, P=0,04).

3.3 Mức TSH huyết thanh

  • Nhìn chung, mức TSH trung bình khi dùng L-T4 dạng viên cao gấp 4 lần so với khi dùng L-T4 dạng lỏng (4,3±3,1 so với 1,1±1,3 mU/L, P<0,0001). Sự khác biệt này là đáng kể ở cả nhóm thay thế và nhóm ức chế (5,7±3,2 so với 2,8±1,0 mU/L, P=0,002 và 3,2±2,6 so với 0,5±0,8 mU/L, P<0,0001). Tám tuần sau khi chuyển từ dạng viên sang dung dịch uống, cụ thể là ở lần đo sau chuyển đổi đầu tiên, mức TSH trung bình thấp hơn đáng kể so với mức trước chuyển đổi (1,2±1,2 mU/L so với 4,5±3,9, P=0,006). Sự khác biệt này vẫn được duy trì khi phân tầng bệnh nhân dựa trên mục đích của liệu pháp L-T4 (nhóm thay thế 2,2±1,1 so với 7,1±4,3 mU/L, P=0,008; nhóm ức chế 0,4±0,4 so với 2,4±1,9 mU/L, P=0,03).
  • Bảy bệnh nhân dùng hai thuốc tương tác có cả lần xác định TSH đầu tiên trước và sau chuyển đổi thấp hơn so với ba bệnh nhân dùng ba thuốc tương tác (trước chuyển đổi 3,3±2,2 so với 8,2±5,7 mU/L, P=0,07 và sau chuyển đổi 1,1±1,0 so với 2,9±1,6 mU/L, P=0,07). Sự khác biệt này cũng được duy trì khi xem xét tất cả các giá trị sau chuyển đổi (0,7±1,1 so với 2,7±1,3 mU/L, P=0,0006).
  • Bất kể mục đích của liệu pháp L-T4, bệnh nhân dùng canxi cacbonat có mức TSH huyết thanh cao gấp 2 lần khi dùng cả hai dạng bào chế L-T4 so với bệnh nhân không dùng canxi cacbonat (dạng viên 5,4±3,3 so với 2,6±2,1 mU/L, P=0,02; dung dịch uống 1,4±1,4 so với 0,8±1,2 mU/L, P=0,03). Sự khác biệt này thậm chí còn cao hơn ở nhóm ức chế (dạng viên 4,6±2,6 so với 1,2±0,8 mU/L, P=0,008; dung dịch uống 0,8±0,9 so với 0,2±0,4 mU/L, P=0,02). Sau khi chuyển sang L-T4 dạng lỏng, bệnh nhân dùng sevelamer có mức TSH cao hơn so với bệnh nhân không dùng sevelamer (1,6±1,4 so với 0,7±1,1 mU/L, P=0,008).

3.4 Tỷ lệ giá trị TSH ở hoặc dưới mức mục tiêu

  • Ở năm bệnh nhân của nhóm thay thế, trong khi tất cả 10 lần xác định TSH đều ≤4,12 mU/L khi dùng L-T4 dạng lỏng và đồng thời dùng các thuốc tương tác, thì chỉ có chưa đến một nửa số lần xác định (5/12, 41,7%) đạt được điều này khi dùng L-T4 dạng viên và đồng thời dùng các thuốc tương tác tương tự (10/10 so với 5/12, P=0,005). Tất cả năm bệnh nhân của nhóm thay thế đã đạt được mức mục tiêu này ngay lần đo đầu tiên sau chuyển đổi (8 tuần), trong khi chỉ có một người đạt được điều này trước chuyển đổi (5/5 so với 1/5, P=0,048).
  • Đặt ngưỡng cho mức TSH mục tiêu là ≤2,5 mU/L, 40% (4/10) số lần xác định TSH sau chuyển đổi bằng hoặc dưới mức mục tiêu này, trong khi không có lần nào đạt được điều này trước chuyển đổi (4/10 so với 0/12, P=0,03). Sự khác biệt này về tỷ lệ quan sát thấy của các giá trị TSH ≤2,5 mU/L vẫn được duy trì nếu chỉ xem xét lần xác định TSH đầu tiên. Thật vậy, sau 8 tuần đầu tiên sau chuyển đổi, bốn bệnh nhân đã đạt được mức mục tiêu so với không có ai khi dùng L-T4 dạng viên (4/5 so với 0/5, P=0,048).
  • Dữ liệu liên quan đến sáu bệnh nhân trong nhóm ức chế tương tự như dữ liệu của nhóm thay thế. Thật vậy, trong khi không có lần nào trong số 14 lần xác định khi dùng L-T4 dạng viên là ≤0,10 mU/L, thì gần một nửa (12/28, 42,9%) đạt được điều này khi dùng L-T4 dạng lỏng (0/14 so với 12/28, P=0,003). Mục tiêu này đã không đạt được bởi bất kỳ ai trong số 6 bệnh nhân khi dùng L-T4 dạng viên ở lần đo TSH đầu tiên, so với 4/6 khi dùng L-T4 dạng lỏng sau tám tuần chuyển đổi (0/6 so với 4/6, P=0,06).
  • Điều thú vị là, bệnh nhân thay thế duy nhất (ca #2) và hai bệnh nhân ức chế (ca #7 và 11) không đạt được mức mục tiêu 2,5 và 0,1 mU/L ở lần đo đầu tiên, tiếp tục không đạt được sau đó. Tuy nhiên, bệnh nhân #2 vẫn đạt được mức mục tiêu 4,12 mU/L ở lần đo đầu tiên. Ngoại trừ bệnh nhân #11, #2 và #7 dùng ba thuốc tương tác.
  • Tóm lại, cả ba tiêu chí để đánh giá kết quả khi dùng L-T4 về khả năng kháng lại các chất tương tác được thử nghiệm đối với sự hấp thụ L-T4 (xem Phương pháp), đều đã được đáp ứng.

4. BÀN LUẬN

  • Khoảng 20% bệnh nhân dùng L-T4 được điều trị không đầy đủ [15,20]. Trong trường hợp TSH không đạt mục tiêu, phương pháp xử trí thông thường là tăng liều L-T4 hàng ngày. Khuyến cáo rằng những bệnh nhân này nên được chuyển đến bác sĩ nội tiết [4].
  • Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã lựa chọn những bệnh nhân có TSH không đạt mục tiêu do dùng đồng thời hai hoặc nhiều loại thuốc làm suy giảm sự hấp thụ L-T4 ở ruột. Các thuốc được sử dụng nhiều nhất là thuốc ức chế bơm proton, điều này không có gì bất ngờ khi xét đến việc chúng là những thuốc được tiêu thụ với số lượng lớn. Ví dụ, chúng đứng thứ 8 trong bảng xếp hạng các thuốc được cấp phát nhiều nhất ở Mỹ [9]. Việc cấp phát chúng ở Hoa Kỳ đã tăng 50% trong giai đoạn 2010-2014, đạt 75 triệu đơn thuốc vào năm 2014 [9]. Thuốc ức chế bơm proton can thiệp vào sự hấp thụ L-T4 bằng cách tăng pH dạ dày và cản trở sự hòa tan của viên nén, quá trình này xảy ra ở pH axit và là cần thiết cho sự hấp thụ L-T4 tiếp theo ở ruột [11,19]. Trong một nghiên cứu gần đây trên 24 bệnh nhân bị kém hấp thu L-T4 dạng viên do thuốc ức chế bơm proton (14 người đang điều trị thay thế L-T4 và 10 người đang điều trị ức chế TSH), chúng tôi đã chứng minh rằng việc chuyển sang dạng bào chế dung dịch uống đã dẫn đến mức TSH huyết thanh trung bình giảm 5 lần (4,1±4,1 so với 0,9±1,1 mU/L) [19]. Trong nghiên cứu hiện tại, việc chuyển đổi tương tự đã gây ra mức giảm TSH trung bình tương tự (4,3±3,1 so với 1,1±1,3 mU/L). Liều L-T4 trung bình hàng ngày là tương đương trong hai nghiên cứu này (1,5 so với 1,6 μg/kg/ngày) [19].
  • Khoảng một nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu này đã dùng các chất bổ sung chứa canxi hoặc sắt, dưới dạng canxi cacbonat (1.000 mg mỗi viên) hoặc sắt sulfat (329,7 mg mỗi viên). Canxi cacbonat là dạng bổ sung canxi được sử dụng nhiều nhất ở phụ nữ sau mãn kinh để phòng ngừa hoặc điều trị loãng xương [21]. In vitro, canxi cacbonat liên kết với T4 ở mức pH axit [22], những mức này là tối ưu cho sự hòa tan L-T4 dạng viên [11]. In vivo, sau hai tháng dùng canxi cacbonat đồng thời với L-T4, mức TSH trung bình gần như tăng gấp đôi so với ban đầu (2,88 so với 1,60 mU/L) [22]. Do đó, người ta cho rằng canxi cacbonat nên được dùng ít nhất bốn giờ sau L-T4 để tránh kém hấp thu L-T4 [23].
  • Giống như canxi cacbonat, sắt sulfat có khả năng tạo thành các phức hợp không hòa tan với L-T4 trong lòng ống tiêu hóa [24]. Thật vậy, trong một thử nghiệm lâm sàng không đối chứng trên 14 bệnh nhân, việc dùng đồng thời L-T4 và sắt sulfat đã khiến TSH huyết thanh tăng đáng kể trong khoảng thời gian 12 tuần (1,6±0,4 so với 5,4±2,8 mU/L) [24]. Các báo cáo khác đã xác nhận dữ liệu này [25,26].
  • Sevelamer, dưới dạng hydroclorua hoặc cacbonat, là một chất gắn phosphate được sử dụng rộng rãi ở bệnh nhân ure máu cao. Sevelamer cũng liên kết với L-T4, làm giảm sinh khả dụng của nó [27]. Tuy nhiên, tương tự như các chất tương tác khác, kiến thức về tác động tiêu cực này đối với dược động học của L-T4 có thể bị bỏ qua [27-29]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, 4/11 bệnh nhân đã dùng sevelamer, ba trong số họ cùng với thuốc ức chế bơm proton (Bảng 1). Như đã đề cập trong phần Kết quả, bệnh nhân dùng sevelamer bất kể dùng đồng thời canxi cacbonat cũng như bệnh nhân dùng canxi cacbonat bất kể dùng đồng thời sevelamer, có mức TSH cao nhất so với các bệnh nhân còn lại khi dùng cả chế độ L-T4 dạng viên và L-T4 dạng lỏng. Điều này cho thấy cả canxi cacbonat và sevelamer là những chất ức chế mạnh hơn đối với sự hấp thụ L-T4 ở ruột so với các thuốc khác trong Bảng 1.
  • Báo cáo đầu tiên về kém hấp thu L-T4 do nhôm hydroxit có từ năm 1992, khi Sperber mô tả một bệnh nhân có chứng cường TSH kéo dài mặc dù dùng liều L-T4 đầy đủ là do uống một thuốc kháng axit chứa nhôm hydroxit [30]. Sau khi ngừng thuốc kháng axit, TSH đã trở lại bình thường [30]. Dữ liệu này đã được xác nhận đối với magie hydroxit và được củng cố bởi các thí nghiệm in vitro [13;31-33]. Natri alginat khi có mặt axit dạ dày sẽ kết tủa và tạo gel, tạo thành một hàng rào trên bề mặt dạ dày. Nó được sử dụng để điều trị triệu chứng trào ngược dạ dày thực quản [34]. Các chế phẩm dựa trên alginat cũng chứa natri bicacbonat, khi chuyển thành carbon dioxit ở pH axit, sẽ bị giữ lại bên trong gel đã hình thành và tạo bọt trên bề mặt dạ dày [34]. Mặc dù không có nghiên cứu nào về ảnh hưởng của natri alginat đối với sự hấp thụ L-T4, nhưng rất có thể natri alginat có thể làm thay đổi sự hòa tan L-T4 trong dạ dày, do đó ngăn cản sự hấp thụ của nó ở ruột.
  • Lần đầu tiên chúng tôi đã nghiên cứu những bệnh nhân bị kém hấp thu L-T4 do dùng đồng thời nhiều loại thuốc, hoạt động bằng cách thay đổi sự hòa tan của viên nén hoặc bằng cách cô lập L-T4 và tạo thành các phức hợp không hòa tan. Việc dùng đồng thời nhiều thuốc tương tác, mặc dù với các cơ chế khác nhau, dường như có tác dụng cộng gộp, vì cả mức TSH trước và sau chuyển đổi đều có xu hướng thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân dùng hai thuốc tương tác so với bệnh nhân dùng ba thuốc tương tác. Điều thú vị là, 2/3 bệnh nhân không đạt được mức TSH mục tiêu khi dùng L-T4 dạng lỏng đã dùng ba thuốc tương tác. Hai bệnh nhân này (#2 và 7) đã dùng canxi cacbonat và sevelamer hoặc canxi cacbonat và sắt sulfat ngoài thuốc ức chế bơm proton, làm nổi bật tác dụng cộng gộp của việc cô lập L-T4 bởi các chất tương tác này.
  • Các cơ chế mà L-T4 dạng lỏng có thể thoát khỏi nhiều chất tương tác nằm ở các đặc tính dược động học của nó. Thứ nhất, L-T4 trong chế phẩm dạng lỏng không cần giai đoạn hòa tan trong dạ dày, điều này là cần thiết cho viên nén và xảy ra ở pH axit [11]. Do đó, bất kỳ chất tương tác nào làm tăng hoặc đệm pH dạ dày, như thuốc ức chế bơm proton hoặc natri alginat, đều không làm giảm lượng L-T4 được chuyển đến ruột non. Thứ hai, L-T4 dạng lỏng dường như cũng trơ với sự liên kết bởi các thuốc cô lập nó và tạo thành các phức hợp không hòa tan trong lòng ruột, dẫn đến giảm hấp thụ [35]. Thứ ba, ethanol có trong chế phẩm dạng lỏng có thể tăng cường sự hấp thụ L-T4 bằng cách tăng lưu lượng máu đường tiêu hóa [36].
  • Điểm mạnh của nghiên cứu này là nó không dựa trên một lần xác định TSH trước và một lần xác định TSH sau chuyển đổi. Thật vậy, số lần xác định TSH trên mỗi bệnh nhân trung bình là 2,4 lần trước chuyển đổi và 3,4 lần sau chuyển đổi. Ngoài ra, bệnh nhân được hướng dẫn thực hiện xét nghiệm TSH tại cùng một phòng xét nghiệm và với cùng một bộ kit. Hạn chế chính của công trình này là số lượng bệnh nhân được tuyển chọn tương đối nhỏ. 

5. KẾT LUẬN

L-T4 dạng lỏng có khả năng kháng lại sự can thiệp đồng thời của nhiều loại thuốc. Trong những trường hợp như vậy, việc chuyển từ L-T4 dạng viên sang dạng lỏng cho phép đạt được mức TSH mục tiêu, ngay cả chỉ sau 8 tuần. Cuối cùng, điều này sẽ dẫn đến việc giảm số lần yêu cầu xét nghiệm TSH để theo dõi điều chỉnh liều L-T4 dạng viên hàng ngày và do đó, làm giảm chi phí.

Tài liệu tham khảo: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/17425247.2017.1290604.

Comments

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *